Il était le deuxième fils de l'Empereur byzantin Jean VI Cantacuzène. Il fut gouverneur de Veria and Constantinople dans les années 1340. En 1348, il fut nommé gouverneur de Morée par son père. Il fut le premier à porter le titre de « Despote ».

Il rétablit l'ordre dans la province en écrasant les notables grecs locaux (archontes). Il maintint de bonnes relations avec ses voisins latins et assura une période de prospérité à la région. Une alliance avec les seigneurs latins permit même de repousser les raids de Mourad Ier dans les années 1360. Il encouragea aussi les migrations d'Albanais pour repeupler la péninsule.

Il épousa Isabelle (ou Zampéa ou Marie) de Lusignan, fille de Guy de Lusignan qui régnait en Arménie sous le nom de Constantin IV.

À sa mort en 1380, son frère aîné Mathieu Cantacuzène lui succéda.