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Il est considéré comme le chef de file de l'école qu'il appela la « synthèse néo-classique », qui entend reprendre à son compte à la fois les acquis de Keynes en Macroéconomie et les enseignements néoclassiques en Microéconomie.
Paul A. Samuelson est, avec John Hicks, considéré comme « le père » de la microéconomie traditionnelle actuelle.
Après la guerre, Paul Samuelson s'impose comme l'un des économistes les plus influents auprès du gouvernement américain ; il est particulièrement proche de John Fitzgerald Kennedy, qui en fait son conseiller économique à la Maison Blanche.
Il est élu président de l’International Economic Association en 1965.
Paul Samuelson est l'un des économistes les plus prolifiques, avec plusieurs centaines d'articles pionniers et deux ouvrages à son actif. Il publie Foundations of economic analysis en 1947, dans lequel il dénonce les incohérences et les approximations du discours économique classique et prône l'utilisation des mathématiques pour mieux comprendre les phénomènes économiques. Il y explique comment on peut déduire des « lois » à partir des comportements individuels, et ceci dans une perspective d'équilibre général, et y formule mathématiquement la théorie du « tâtonnement walrassien ».
Son second ouvrage intitulé Economics : an introductory analysis, qu'il publie en 1948, demeure le livre d'économie le plus vendu à ce jour. Il a servi de manuel de référence à des générations d'étudiants.
Se décrivant lui-même comme « le dernier généraliste de l'économie », Paul Anthony Samuelson touche à de très nombreux domaines de l'économie. Il est notamment réputé pour ses travaux sur l'inflation, qu'il considère comme l'un des plus grands dangers pour les sociétés occidentales, mais il craint tout autant la psychose de la Déflation, qui risque d'être tout aussi néfaste.
Cherchant des fondements micro-économiques à la macroéconomie, il est considéré comme l'un des initiateurs de la « synthèse néo-classique ». Il a ainsi donné son nom à un modèle qui reprend le multiplicateur keynésien et le principe de l'accélérateur (« oscillateur de Samuelson »). L'interaction de ce multiplicateur et de l'accélérateur peut engendrer des cycles (dénommés « oscillations »), dont l'origine est endogène, du fait de problèmes de comportement et de coordination.
Paul Anthony Samuelson est également connu pour ses apports aux théories du commerce international, avec sa participation à l'élaboration du fameux théorème Heckscher-Ohlin-Samuelson (« théorème HOS »). Ce théorème indique que les échanges entre pays sont dus à des différences dans leurs dotations en facteurs de production, plutôt qu'à leurs caractéristiques propres, comme le suggère David Ricardo.
Il est enfin à l'origine, avec Maurice Allais, des modèle à générations imbriquées qui ont trouvé de nombreuses applications en macroéconomie et en théorie monétaire.
Dans le domaine du commerce international, il a remis en question la théorie des avantages comparatifs appliquée aux relations entre la Chine et les États-Unis. Cette analyse totalement novatrice déstabilise la croyance dans les bienfaits automatiques du commerce international en posant l'hypothèse que les États-Unis pourraient ne tirer aucun développement, même à long terme, du commerce avec la Chine. Celle-ci étant un monde à elle toute seule, la Spécialisation ne fonctionnerait pas. Cette thèse a suscité de nombreuses réactions.
Il est maintenant Professeur-émerite au Massachusetts Institute of Technology (MIT), université dans laquelle il créa le département d'économie. Par ailleurs, il est Prix Nobel "pour le développement de la théorie économique en statique et en dynamique et pour avoir élevé le niveau d'analyse en science économique."
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