Créée en 1939 à Bresso par Renzo Rivolta, la firme ne put prendre son activité qu'après la guerre. À partir de 1948, elle construisit des scooters à moteur deux-temps. En 1953, elle présenta l'Isetta, véhicule original très compact propulsé par un moteur de Motocyclette de 200 cm³ et qui fut fabriqué jusqu'en 1955. ISO vendit aussi sa licence à BMW en Allemagne, Velam en France, en Grande-Bretagne, en Espagne et Iso-Romi au Brésil.

Au salon de Turin de 1962, la firme présente un coupé de luxe carrossé par Bertone : l'ISO Rivolta IR 300 équipée du moteur V8 de 5,3 litres et 300ch de la Chevrolet Corvette. Fabriquée en série elle avait des performances et un confort exceptionnels.

Le succès de ce véhicule haut de gamme très moderne pour l'époque entraîna le développement d'autres modèles prestigieux : la Grifo A3L en 1963 (400cv, 270 km/h) conçue par l'ingénieur Giotto Bizzarrini, la Grifo L300 puis la S4 en 1967 et la Super Grifo en 1968.

À partir de 1973 la firme prépara et fit courir un certain nombre de monoplaces de Formule 1 équipées de moteur Ford-Cosworth qui remportent des succès. Des Iso Grigo A3/C ("C" pour "Corsa") participèrent à plusieurs courses à partir de 1963, comme les 12h de Sebring mais également aux 24h du Mans entre 1964 et 1965.